Признак наследуется по аутосомно рецессивному типу если. Типы наследования болезней. Менделирующие признаки человека
Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.
При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.
В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.
Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.
Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.
При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).
Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.
Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.
Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).
Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозигот-
Рис. 6. Родословная семьи с аутосомно-рецессивной болезнью. Объяснение см. в тексте.
ном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:
\)аа X аа - все дети больные;
- АаХ аа - 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
- Аа X Аа - 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Ла), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.
Допустим, частота встречаемости рецессивного гена в популяции составляет 1:100. Поскольку вероятность встречи в супружеской паре гетерозиготных носителей мутантного гена равна произведению частот 1:100- 1:100 = "/юооо, а при таком типе брака вероятность рожде
ния больного ребенка равна 25% (‘/4), то частота возникновения болезни составит "/юооо ‘/4= ‘/40000- Однако, если в брак вступают
двоюродные брат и сестра, в семьях которых имеется этот ген, риск рождения больного ребенка возрастает в 10 раз. Это связано с тем, что двоюродные сибсы имеют "/8 общих генов. Предположим, что имен-
Рис. 7. Родословная семьи с кровно-родственными браками.
Объяснение см. в тексте.
но у кого-то из них есть мутантный ген, тогда вероятность рождения ребенка с патологией составит 1 /3200 ("/юо частота гена в популяциях ‘/в общих генов ‘Д вероятность рождения больного ребенка при аутосомно-рецессивном типе наследования).
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (V2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).
Таблица 1. Показатели общности генов у родственников разных степеней родства
Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку «концентрация» гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь
встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.
Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты. 1. От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков - это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом. 2. От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми. 3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители - дети, как при доминантном типе наследования.
- В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков. 5. Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена. 6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины. 7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 0 | 3Л | 9 / /16 | 27 / /64 | 81 / /256 |
| 1 | 74 | /|. | 27 /
/64 |
108 / /256 |
| 2 | /16 | 7б4 | /256 | |
| 3 | - | / 64 | 12/256 | |
| 4 | - | - | - | ’/256 |
Таблица 2. Вероятность иметь здоровое потомство при наличии больного ребенка
4
Вероятность при числе детей в семье
исло больных детей
Рис. 8. Родословная семьи с алкаптонурией. Объяснение см. в тексте.
Рис. 9. Родословная семьи с альбинизмом. Объяснение см. в тексте.
только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).
Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования - это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье ауто- сомно-рецессивной болезни родословная может «принять вид» псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях: 1) заболевание обусловлено часто
встречающимся рецессивным геном; 2) заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).
Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптону- рии - аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).
При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Для того %чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.
Чаще всего аутосомно-рецессивные заболевания проявляют себя при браке типа Аа х Аа (оба родителя фенотипически здоровы, но являются носителями мутантного гена) в варианте образования гомозиготного организма (25%) по дефектному гену (рис.)
Пример родословной с аутосомно-рецессивным типом наследования заболеваниямуковисцидоз– рис.
По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство ферментопатий (наследственных заболеваний обмена веществ). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.
Муковисцидоз(кистофиброз поджелудочной железы). Ген муковисцидоза, контролирующий синтез белка (трансмембранного регулятора проводимости) расположен на 7-й хромосоме. Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. При отсутствии синтеза трансмембранного регулятора (первичного продукта гена) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках, что приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках поджелудочной железы, бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом. Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах заболевания неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет. Частота его среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500.
Среди заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования встречаются те, которые поражают различные системы органов и связаны с наличием комбинированных дефектов. Например, при синдроме Барде-Бидля наблюдается сочетанное нарушение умственного развития и зрения.Признаками синдрома являются: ожирение, гипогенитализм (нередко и гипогонидизм), умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, приводящая к потере зрения, и полидикталия со стороны 5 пальца. Из других нарушений зрения описаны катаракта, атрофия зрительных нервов, нистагм. Уже на первом году жизни развивается ожирение, которое с возрастом прогрессирует. Характерным для синдрома является разнообразная патология почек.
Вероятность проявления таких заболеваний кратно возрастает при кровнородственных браках. (рис.).
В целом, в характеристике аутосомно-рецессивных заболеваний присутствуют следующие составляющие:
1) родители больного ребенка фенотипически здоровы, но являются носителями аномального гена в рецессивном состоянии;
2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
3) риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%;
4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства;
5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.
Чаще всего патологии передает тип наследования аутосомно-доминантный. Это моногенное наследование одного из признаков. Помимо этого, болезни могут передаваться детям аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типом наследования, а также по митохондриальному признаку.
Типы наследования
Моногенное наследование гена может быть рецессивным и доминантным, митохондриальным, аутосомным или сцепленным с половыми хромосомами. При скрещивании может получиться потомство с самыми разными типами признаков:
- аутосомно-рецессивными;
- аутосомно-доминантными;
- митохондриальными;
- Х-доминантное сцепление;
- Х-рецессивное сцепление;
- У-сцепление.
Разные типы наследования признаков - аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и другие, способны передавать разным поколениям мутантные гены.
Особенности наследования аутосомно-доминантного типа
Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания характеризуется передачей мутантного гена в гетерозиготном состоянии. У потомства, получившего мутантный аллель, может проявиться генное заболевание. При этом вероятность проявления измененного гена у мужчин и женщин одинаковая.
При проявлении у гетерозигот признак наследования не оказывает серьезного влияния на здоровье и функцию к воспроизводству. Гомозиготы с мутантным генном, который передал тип наследования аутосомно-доминантный, как правило, нежизнеспособны.
У родителей мутантный ген располагается в половой гамете совместно со здоровыми клетками, и вероятность его получения у детей будет равняться 50 %. Если доминантный аллель будет изменен не полностью, то дети таких родителей будут полностью здоровы на генном уровне. При низком уровне пенентрантности мутантный ген может проявляться не в каждом поколении.
Чаще всего тип наследования аутосомно-доминантный передает заболевания из поколения в поколение. При этом виде наследования у больного ребенка один из родителей болеет тем же заболеванием. Однако, если в семье болеет только один родитель, а второй имеет здоровые гены, то дети могут и не получить по наследству мутантный ген.
Пример наследования по аутосомно-доминантному типу
Тип наследования аутосомно-доминантный может передавать более 500 разных патологий, среди них: синдром Марфана, Элерса-Данло, дистрофия, болезнь Реклингхайзена, Гентингтона.
При изучении родословной можно проследить аутосомно-доминантный тип наследования. Примеры этому могут быть разные, но самый яркий - это болезнь Гентингтона. Она характеризуется патологическими изменениями нервных клеток в структурах переднего мозга. Проявляется недуг забывчивостью, слабоумием, проявлением непроизвольных телодвижений. Чаще всего это заболевание проявляется после 50 лет.
При прослеживании родословной можно выяснить, что хотя бы один из родителей страдал такой же патологией и передал ее по аутосомно-доминантному типу. Если же у больного есть брат или сестра единокровные, но у них нет проявления болезни, значит, родители передали патологию по гетерозиготному признаку Аа, при котором генные нарушения встречаются у 50 % детей. Следовательно, у потомства больного также могут родиться 50 % детей с видоизмененным геном Аа.
Аутосомно-рецессивный тип
При аутосомно-рецессивном наследовании отец и мать являются носителями патогена. У таких родителей 50 % детей рождаются носителями, 25 % - здоровыми и столько же - больными. Вероятность передачи патологического признака девочкам и мальчикам одинакова. Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства.
Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:
- болезнь Тоя-Сакса;
- нарушения обмена веществ;
- муковисцидоз и пр.
При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки.
Х-хромосомное наследование
Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики - только от матери.
По этому типу наследования чаще всего патогенный материал передается женщинам, так как у них больше вероятности получить патогены от отца или матери. Если же носителем доминантного гена в семье является отец, то все мальчики будут здоровы, а у девочек будет проявляться патология.
При рецессивном типе Х-сцепления хромосом болезни проявляются у мальчиков с гемизиготным типом. Женщины всегда будут носителями больного гена, так как они гетерозиготные (в большинстве случаев), но если у женского пола будет гомозиготный признак, то она может заболеть.
Примером патологий с рецессивной Х-хромосомой могут быть: дальтонизм, дистрофия, болезнь Хантера, гемофилия.
Митохондриальный тип
Данный тип наследования является относительно новым. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклетки, в которых более 20 000 митохондрий. Каждая из них содержит хромосому. При данном типе наследования патологии передаются только по материнской линии. От таких матерей все дети рождаются больными.
При проявлении митохондриального признака наследственности у мужчин рождаются здоровые дети, так как этот ген не может передаваться от отца к ребенку, поскольку в спермии нет митохондрий.
В древности знахари и колдуны использовали магические обряды для того, чтобы выяснить причину заболевания и устранить ее. В некоторых случаях такой подход себя оправдывал. Однако время от времени попадались необъяснимые, казалось бы, случаи появления неожиданных уродств или отклонений в развитии. Вплоть до 20 века они оставались непонятными и пугающими. Но прогресс не стоит на месте. Постепенно медики накапливали опыт, а биология и химия соединялись воедино для лучшего понимания функционирования организма. В результате опытов было установлено, что существуют определенные механизмы передачи наследственной информации от родителей потомкам. Дальнейшие исследования привели к открытию структуры ДНК, которая формируется из отдельных нуклеотидов, ее базовых элементов. Они располагаются в определенной последовательности и кодируют всю информацию, необходимую для правильного развития и функционирования организма. Подобно тому, как поставленные рядом буквы соединяются в слова, расположенные по соседству нуклеотиды могут кодировать отдельное вещество, например, структурный белок. А поскольку человек устроен очень сложно, число генов просто огромно. Однако молекулы ДНК не просто так плавают в клетке. Наследственный материал объединяется в более крупные единицы, которые были названы хромосомами. В норме каждая клетка тела содержит в точности 23 хромосомных пары, при этом наследственный материал внутри пары продублирован. Отличие есть только в последней паре, которая отвечает за определение пола и потому носит название половых хромосом. Более крупный вариант считается женским и носит название X-хромосомы, в то время как меньший по размеру именуется Y-хромосомой. Если в организме имеется Y-хромосома, то он развивается по мужскому пути. В противном случае «по умолчанию» запускается процесс формирования женского тела. Впрочем, далеко не всегда процесс передачи генетического материала происходит в точности так, как это должно осуществляться. Дело в том, что время от времени могут возникать различные мутации в генах. При этом функция гена нарушается, что может вызывать развитие болезни. Ведь баланс производства белков, которым кодируются последовательности нуклеотидов, складывался в течение длительного процесса эволюции, и зависит от всех своих компонентов. Изменение может оказаться незначительным и лишь слегка изменить фенотип организма, а может привести к развитию патологических повреждений органов. Если изменение генетического материала приводит к возникновению нарушения, то его называют генетическим заболеванием. Кроме того, имеется класс хромосомных болезней. В этом случае повреждение наследственной информации происходит на уровне хромосом. Причиной может стать нарушение нормального хода клеточного деления. Обычно каждая из дочерних клеток получает свою копию хромосом. Однако в некоторых случаях они не могут полноценно разойтись, поэтому возникают различные аномалии. В частности, участок хромосомы может переместиться на новое место – подобное изменение называется транслокацией. Если при этом не был утрачен генетический материал (к примеру, хромосомы обменялись своими частями), то говорят о сбалансированной транслокации. Нарушения генетического материала могут передаваться от родителей детям. Поскольку каждый ребенок получает часть генов от отца, а часть от матери, иногда при этом получается сочетание, вызывающее болезни. Изучение способа наследования по этой причине является одним из важных этапом исследования болезни.
Аутосомы и половые хромосомы
Поскольку имеется специальная пара хромосом, отвечающих за вопрос определения пола, ее обычно рассматривают отдельно. Все остальные пары называются аутосомами. Они имеются в одинаковом количестве (22 пары) у любой особи биологического вида. Аутосомы отличаются по размеру, что позволяет для определенности нумеровать их. При этом минимальный номер говорит о наибольшем размере. Такое именование позволяет точно указывать положение конкретного гена, поскольку они располагаются всегда в одной и той же хромосоме. Большее количество аутосом по сравнению с половыми хромосомами обуславливает большую распространенность связанных с ними генетических нарушений. Из наиболее часто встречающихся 94 хромосомных болезней значительная часть (77 штук) является следствием аутосомных мутаций.Доминантные и рецессивные мутации
Характер наследования заболевания сильно зависит от того, каким образом проявляется мутация. В норме каждый ген имеется в хромосоме в двух копиях. И если мутация возникает в одной из них, вторая может остаться неповрежденной. Влияние на организм зависит от того, окажется ли возможностей здорового гена достаточно для полноценного выполнения своих обязанностей. В некоторых случаях мутантный ген инактивирует здоровый вариант, нарушая тем самым сложившийся баланс биохимических превращений в организме. Наличие даже одной копии такого гена приводит к его доминированию – то есть мутация является доминантной. Обратная ситуация складывается в том случае, когда здоровая копия гена может нормально выполнять свои функции даже будучи в единственном экземпляре. При этом возможно слабое проявление некоторых изменений, однако к критическому дисбалансу они обычно не приводят. Подобный эффект характерен для рецессивных мутаций. Чтобы они проявились, требуется обязательное отсутствие нормальной копии. Иными словами, организм должен быть гомозиготен по этому гену – обладать двумя экземплярами с одинаковым нарушением.Что такое аутосомно-рецессивные заболевания?
Если мутация произошла в аутосоме и при этом имеет рецессивный характер, то она может стать причиной аутосомно-рецессивного заболевания. Обязательным условием для развития патологии является полная замена здоровых версий гена на мутантные. В результате изначальная экспрессия гена прекращается полностью любо частично. Чтобы сложилась подобная ситуация, ребенок должен получить по одной копии рецессивного мутантного гена от каждого из родителей. При этом у матери и отца может не наблюдаться признаков заболевания, если они являются гетерозиготными носителями мутации. Поэтому у здоровой пары может родиться больной ребенок.Как происходит наследование аутосомно-рецессивных заболеваний?
Чтобы определить вероятность появления патологии у детей, необходимо рассмотреть различные случаи. Предположим, что в паре оба родителя имеют как здоровый, так и мутантный ген. Тогда по законам наследования существует 4 возможных варианта сочетаний: два здоровых гена (1 вариант), по одному здоровому и по одному мутантному гену (2 варианта – от отца и от матери), два мутантных гена (1 вариант). Только в последнем случае рецессивный ген будет оказывать воздействие на организм. Поэтому вероятность того, что у ребенка проявится наследственное заболевание аутосомно-рецессивного характера, равна 25%. С вероятностью 50% произойдет передача носительства, то есть риск дальнейшей передачи заболевания по наследству останется. И в 25 процентах случаев ребенок будет полностью здоров, в его генетическом материале не будет мутации. Ситуации, когда один из родителей сам страдает от заболевания, достаточно редки. Дело в том, что в основной своей массе такие больные из-за тяжелых нарушений в деятельности организма не способны стать родителями. Если же это все-таки происходит, то ребенок гарантированно получает одну копию мутантного гена и станет носителем. Вероятность заболевания при этом определяется генетическим материалом второго супруга. Если у него нет мутации, ребенок будет здоров. Если мутация имеется в гетерозиготном виде, то с равной вероятностью плоду будет передана здоровая или мутантная версия. Соответственно, риск заболевания составляет 50%.В некоторых случаях оба родителя имеют одинаковое рецессивное заболевание. В такой ситуации все их дети будут получать мутантные гены и от отца, и от матери. А это значит, что каждый ребенок тоже будет болен. Наконец, необходимо рассмотреть случай, когда у одного из родителей точно нет генетической аномалии. В таком случае он (или она) передает ребенку копию нормального гена. Соответственно, дети будут здоровы и могут унаследовать мутантную рецессивную копию только от второго родителя. Максимум, что им грозит в таком случае – носительство. Стоит отметить, что частота появления заболевания не зависит от пола малыша. Девочки и мальчики с одинаковой вероятностью могут унаследовать мутантный ген. В некоторых случаях в семье может родиться несколько детей с заболеванием. Подобное «горизонтальное» распространение болезни является косвенным подтверждением рецессивного наследования. Исследования родословных больных, у которых проявилось аутосомно-рецессивное заболевание, часто указывает на существование родства между родителями. Примерно в 60% от общего числа случаев можно проследить родственные связи либо обнаружить указания на проживание в одном районе или селе (указывает на возможное родство предков). Кроме того, чем реже встречается мутация в популяции, тем больше вероятность, что родители больного ребенка являются достаточно близкими родственниками. Существенным отличием от болезней с доминантным характером наследования является вероятность повторного появления заболевания в семье. Если у здоровых родителей рождается ребенок с аутосомно-доминантной патологией, то это указывает на спорадическую мутацию. Соответственно, шансы на то, что и другой ребенок будет ее иметь, крайне невелики. В аналогичной ситуации для аутосомно-рецессивного заболевания вероятность болезни для каждого последующего зачатия (при условии гетерозиготности родителей) остаются равны 25%.Общие сведения
Общее число аутосомно-рецессивных заболеваний превышает 1600. Одним из обязательных условий проявления заболевания является отсутствие нормального гена. Соответственно, в генотипе должно присутствовать два мутантных гена. При этом мутации в них могут отличаться по характеру, если в обоих случаях нарушается экспрессия гена. В некоторых случаях заболевание возникает из-за сочетания двух различных рецессивных генов, отвечающих за один и тот же признак. В таком случае наблюдается двойная гетерозиготность по рецессивным версиям гена. В природе летальные рецессивные мутации встречаются редко. Большая часть аутосомно-рецессивных заболеваний развивается из-за нарушений в выработке ферментов. Кроме того, причиной может стать дефект структурного белка. Поэтому многие врожденные болезни, связанные с нарушением обмена веществ, относятся именно к этой категории. В некоторых случаях возникновение болезни с рецессивным характером у ребенка, чьи родители не болеют, является следствием новой мутации. Проверить, так ли это на самом деле, можно только при помощи генетической диагностики отца и матери. До проведения молекулярно-генетического исследования считается, что оба родителя имеют гетерозиготный генотип по этому гену, то есть являются носителями заболевания. Рецессивные заболевания характеризуются полной пенетрантностью, то есть при наличии двух мутантных копий всегда возникает отличие в фенотипе. При этом признаки заболевания обычно проявляются сильно. Поэтому для аутосомно-рецессивных заболеваний наблюдается меньший фенотипический полиморфизм. В целом аутосомно-рецессивные заболевания проявляются более однородно по сравнению с болезнями доминантного характера. Для них также бывает возможной более ранняя диагностика. В то же время ряд болезней проявляется лишь во взрослом состоянии. К ним относятся различные гемоглобинопатии, гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина и другие заболевания. Относительно небольшая вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей (с гетерозиготным геном) приводит к тому, что в небольших семьях такие заболевания встречаются реже. В семьях с двумя детьми, к примеру, теория вероятности дает 9 шансов из 16 в пользу отсутствия больных детей. Шансы, что один из двух малышей будет здоров, составляют 6 к 16, и только в одном случае из 16 оба ребенка получат гомозиготный набор мутантных генов. Тенденция к снижению числа детей затрудняет определение аутосомно-рецессивных болезней на основе фенотипических признаков. В результате врачи не всегда могут указать на наследственный характер заболевания. Добиться повышения точности постановки диагноза можно при помощи молекулярно-генетической проверки, поскольку в этом случае не требуется обязательное наличие признаков у других членов семьи. Правильное определение причины заболевания очень сильно влияет на успех терапии. Поэтому для многих болезней уже созданы или разрабатываются специальные пробы на носительство мутантного гена. Также активно развиваются методы пренатальной диагностики, позволяющие еще до рождения определить состояние здоровья ребенка.Муковисцидоз
Одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний является муковисцидоз или кистозный фиброз. Для него характерно поражение желез, отвечающих за внешнюю секрецию. Кроме того, отмечаются сопутствующие нарушения в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Причиной этого заболевания является рецессивный ген, располагающийся в 7 хромосоме. По статистике муковисцидозом болеет примерно 1 ребенок из 2000-2500 новорожденных. В то же время гетерозиготными по данному признаку является около 2-5 процентов населения. Болезнь может вызываться разнообразными нарушениями в гене. На сегодняшний день установлена ее связь с примерно 1000 различных мутаций. В результате изменения генетического материала нарушается структура кодируемого белка и его функция. Это приводит к тому, что железы внешней секреции начинают выделять более густой секрет с другими физико-химическими показателями. При этом изменения в строении желез, дыхательной системы и органов пищеварения начинаются уже на этапе внутриутробного развития. С течением времени отклонения накапливаются, что усиливает проявление симптомов. Из-за повышения вязкости секрета возникают застои, вызывающие расширение выводных протоков, атрофию железистой ткани, приводящие к прогрессирующему фиброзу. При этом ферментная активность в кишечнике снижена. В легких изменения напоминают хронические бронхиты, поскольку в просветах бронхов скапливается слизь и гной. Дополнительно ситуация осложняется попаданием в органы дыхания бактериальных инфекций, таких как золотистый стафилококк. Печень подвергается очаговой или диффузной форме дистрофии клеток, возможны желчные стазы и цирроз. Поскольку заболевание может вызываться различными причинами, степень проявления отдельных симптомов также меняется. В связи с этим принято выделять преимущественно легочную и преимущественно кишечную форму, смешанный вариант (повреждаются и ЖКТ, и органы дыхания), мекониевую непроходимость кишечника, а также стертые и атипичные формы (в том числе с развитием цирроза). Легочная форма (также известна как респираторная) начинается с вялости, бледности и незначительной прибавки массы ребенка при нормальном аппетите. Иногда сопровождается покашливанием с отделением мокроты, с переходом в гнойно-слизистую форму. Из-за вязкого секрета начинает развиваться мукостаз, закупориваются мелкие бронхи, поэтому развивается также эмфизема. Итогом становится двусторонняя пневмония, переходящая в хроническую форму. Также развивается сердечная и легочная недостаточность. Одновременно формируется типичная деформация фаланг пальцев, которые начинают напоминать барабанные палочки, и грудины («клиновидная»). Постепенно падает аппетит, уменьшается двигательная активность, начинается потеря массы. В редких случаях отмечаются пневмоторакс и легочное кровотечение. Если болезнь развивается во взрослом возрасте, вместо пневмонии медленно прогрессирует бронхит. Постепенное накопление изменений приводит к поражению носоглотки: развиваются синуситы, полипы носа, тонзиллит (хроническая форма). В легких при помощи рентгенологической проверки выявляются многочисленные нарушения. Наличие в мокроте бактерий является негативным признаком. При кишечной форме развивается нарушение секреторной деятельности ЖКТ. Особенно сильно это проявляется в период, когда ребенок переводится на прикорм или искусственное вскармливание, поскольку белки, жиры и углеводы не могут быть расщеплены и впитаны. Вместо нормальной работы кишечника отмечаются гнилостные процессы с выделением газов, вызывающие вздутия. Стул частый, с превышением нормы каловой массы в разы. Часто отмечается сухость во рту. С течением времени аппетит падает, снижается тонус мышц. Фиксируются различные боли в животе. В результате у больного может развиться язвенный процесс. В дополнение к нему возможен пиелонефрит, сахарный диабет в латентной форме. Дисбаланс в работе кишечника приводит к увеличению печени из-за холестаза. При смешанной форме симптомы легочного и кишечного вариантов совмещаются, что делает ее самым тяжелым случаем. При мекониевой непроходимости, которая фиксируется примерно у 30-40 процентах больных в первые дни жизни, в петлях тонкого кишечника скапливается плотный меконий. Нормального выделения на первые-вторые сутки после родов не происходит, живот вздувается, отмечается беспокойство. Спустя сутки или двое состояние ухудшается, становится заметна бледность кожи. При обследовании фиксируется тахикардия, одышка. Аналогичная картина может наблюдаться и при течении болезни у взрослых. Постепенное накопление отклонений приводит к тому, что бронхолегочная система перестает справляться со своими функциями. Обычно заболевание заканчивается кардио-респираторной недостаточностью, приводящей к смерти. Согласно статистике, порядка 50-60% заболевших взрослых умирают, причем болезнь в некоторых случаях растягивается на десятилетия. Смертность среди детей выше. Чем позднее диагностировано заболевание, тем менее благоприятен прогноз для пациента. Из выявленных случаев более двух третей фиксируются в первые два года жизни. При этом результаты исследований указывают, что выявляется лишь порядка 1 процента от общего числа заболеваний. Лечение заболевания предусматривает лишь коррекцию возникающих симптомов. При этом особое внимание уделяется питанию, поскольку организм не может полноценно усваивать необходимые вещества. Для компенсации больших потерь солей из-за активного выделения пота необходимо подсаливать пищу и предоставлять достаточное количество питья. Коррекция недостаточного выделения ферментов производится при помощи специальных препаратов, содержащих панкреатин. Уход за таким больным всегда тяжелым бременем ложится на плечи его родственников.Важность генетической диагностики в вопросах определения аутосомно-рецессивных заболеваний
Пример муковисцидоза наглядно показывает, насколько тяжелым может быть течение заболевания, обусловленного аномалиями в генетическом материале. Вместе с тем своевременное диагностирование позволяет быстро начинать лечение. В таком случае у больных появляется шанс на относительное облегчение симптомов болезни. По статистическим данным, средняя продолжительность жизни после обнаружения симптомов муковисцидоза может различаться. В России этот показатель составляет в среднем 22-29 лет. В то же время в развитых странах Европы не редки случаи, когда люди с таким диагнозом проживают более 40 лет. Этот же показатель в США и Канаде доходит до 48 лет. В чем же отличие? Принципиальная разница заключается в моменте обнаружения заболевания и в выборе верного способа терапии. Если не выявлены истинные причины болезни, если врач не знает особенностей пациента, скорее всего, прогноз будет крайне неблагоприятный. В то же время установление точного диагноза осложняется различными формами заболеваний. Повысить точность определения болезни помогут молекулярно-генетические методы тестирования. Они позволяют не просто получить данные о состоянии здоровья пациента, но обратиться к началу начал – наследственному материалу. Кроме того, точность подобного метода достаточно велика. Дополнительно пациент может узнать, насколько велик риск передачи заболевания детям.Возможные варианты тестирования
Для всех, желающих пройти процедуру генетического диагностирования, доступны несколько вариантов. Выбирать нужно наиболее подходящий в каждом конкретном случае. К примеру, для анализа наследственного материала взрослого человека оптимальным вариантом будет проверка пробы крови. При помощи ПЦР взятый материал подготавливается к анализу. После этого производится диагностика на наличие конкретных мутаций или общее исследование генотипа. В зависимости от объема информации, который потребуется обработать, время выполнения тестирования может отличаться. Нередки случаи, когда ответ приходит через несколько недель. Методы пренатальной диагностики позволяют выполнить проверку плода на наличие различных генетических аномалий. При этом существуют инвазивные и неинвазивные способы. К первым относится амниоцентез и биопсия ворсинок хориона. При амниоцентезе основным материалом для исследования служат околоплодные воды. Достаточно небольшого количества хватает для выделения генной информации о зародыше. Биопсия ворсинок хориона также не требует большого объема материала. Однако оба этих варианта предусматривают проникновение в святая святых – утробу матери. Альтернативный подход обеспечивается неинвазивными методами. В частности, свободные ДНК плода могут быть получены из материнской крови. В этом случае не требуется повреждать плодные оболочки, соответственно, не увеличивается риск преждевременного прерывания беременности. Методы генетического тестирования имеют свои плюсы и минусы. К отрицательным сторонам обычно относят достаточно высокую стоимость. В то же время генетическая диагностика обеспечивает высокую точность результата. Кроме того, данные о состоянии здоровья могут быть получены задолго до того, как проблема проявится. В некоторых случаях своевременная профилактика позволяет полностью нивелировать или свести к минимуму негативные проявления болезни. Особенно важным является генетическое исследование для тех, кто беспокоится о судьбе следующего поколения. При помощи диагностики и анализа родословной генетический консультант может рассчитать вероятность возникновения патологий у детей. Если есть подозрение на наличие у одного из родителей (или у обоих) передающейся по наследству генетической аномалии, то подобная проверка позволит разобраться в ситуации. Также следует правильно относиться к результатам теста. Прежде всего, стоит отметить, что ложноположительные и ложноотрицательные результаты не исключены. Просто их вероятность намного ниже, чем при других методах исследования. Кроме того, даже если по результатам теста обнаружена генетическая аномалия, это не является указанием на то, что само заболевание разовьется. Подробно разобраться со всеми нюансами этого сложного процесса поможет специалист по генетическому консультированию. Он не только обладает необходимыми для этого познаниями в генетике, но и владеет достоверной статистической информацией по различным аномалиям
